Biologisches Kolloquium 2013

„Das Leben ist zu schön, um Schmerzen zu haben.“
Medikamente beinhalten nicht nur chemische Wirkstoffe, welche dazu beigetragen haben, dass sich unsere Lebenserwartung verdoppelt hat, sondern dienen auch - wie es der Slogan aus der aktuellen Werbung zeigt - der Steigerung unserer Lebensqualität. Erst der Mangel an medikamentösen Wirkstoffen würde uns vor Augen führen, wie sehr wir doch darauf angewiesen sind. Dass jedem Medikament in unserer Apotheke ein langwieriger und kostenintensiver Entwicklungsprozess vorausgegangen ist, ist vielen Menschen nicht bewusst.
Diesen vielschrittigen - von permanenten Kontrollen begleiteten - Entstehungsprozess von Wirkstoffen, welche letztendlich im Verbund mit Hilfsstoffen als Medikament (z.B. als Tablette oder Saft) vom Patienten eingenommen wird, hat Dr. Barbara Enenkel im heurigen Biologischen Kolloquium genau durchleuchtet.
Nach einem klassischen Biologie-Studium, befasste sie sich ihrer Diplomarbeit (am Genetik-Lehrstuhl) mit stickstofffixierenden Bakterien; im Zuge ihrer Doktorarbeit untersuchte sie sog. Immunglobulin-gamma-Rezeptoren, welche in der Immunantwort eine wesentliche Funktion haben. Anschließend war sie am National Diagnostics Centre in Galway (Irland) tätig und forschte im EU Biotechnologie-Programm in Kollaboration mit akademischen und industriellen Partnern. Hier entwickelte sich die Zusammenarbeit mit der Dr. Karl Thomae GmbH (jetzt Boehringer Ingelheim), wo sie nach einem Wechsel in die Biopharmazie (Verfahrensentwicklung) nun die Molekularbiologiesektion leitet.

Krankheiten und die damit verbundenen Schmerzen haben die Menschheit schon immer begleitet; um ihnen Herr zu werden, haben die Menschen viele Heilungsstrategien entwickelt. So ist z.B. aus dem alten Ägypten überliefert, dass der Zahl sieben eine magische Wirkung beigemessen wurde. Daher verwendete man ein Seil mit sieben Knoten, in welchen Mäuseknochen fixiert  wurden. Dieses Amulett diente als Barriere gegen von außen wirkende destruktive Kräfte. Außerdem rieb man den Kopfweherkrankten die Schläfe mit Fischköpfen ein, da man davon überzeugt war, dass man so die körperlichen Beschwerden auf den Fisch übertragen kann. Ob diese Behandlungsstrategien wirklich erfolgreich waren, ist fraglich.
Ein in Ägypten gefundenes Papyrus mit 900 Rezepten belegt jedoch auch das Wissen um den Einsatz von hochwirksamen Heilpflanzen wie Mohn und Hanf, Kamille (Entzündungshemmer), Kümmel, Anis und Koriander (Mittel gegen Blähungen). Die ersten Schritte einer systematischen Ursachenforschung hinsichtlich der Bekämpfung von Krankheiten praktizierte Paracelsus (1493-1541), denn er begriff den Körper als komplexen Organismus, der es nicht zulässt, dass der Behandelnde „ in der Medizin sein Wissen [nur] vom Hörensagen und Lesen […] schöpfen“ kann. Die Komplexität unseres Körpers macht daher die Medikamentenerforschung und -entwicklung schwer, denn die unerwünschten Nebenwirkungen können so vielfältig sein, wie es unterschiedliche Genotypen von Menschen gibt. Aus diesem Grund kommt der Suche nach Wirkstoffen eine große Bedeutung zu. Es gilt also herauszufinden, welche - oft sind es enzymatische - Mechanismen dazu führen, dass eine Person erkrankt. In vielen Fällen funktioniert der von Enzymen katalysierte Stoffwechsel eingeschränkt oder sogar gar nicht mehr; es kann auch sein, dass ein Stoffwechselprodukt verstärkt hergestellt wird, was wiederum zu Beschwerden (Bsp. Gicht) führen kann. Der Wirkstoff des Gichtmedikaments Allopurinol blockiert z.B. ein Enzym, sodass die Entstehung von Harnsäure in den Gelenken unterbunden bzw. verringert wird.
Um ein Enzym oder ein Rezeptor (ein Membranprotein, welches ein extrazelluläres Signal in die Zelle „überführt“) gezielt beeinflussen zu können, muss man den geeigneten, nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip funktionierenden Wirkstoff erst finden. Dazu hat der Medikamentenentwickler Zugriff auf eine riesige Substanzbibliothek, welche u.a. Naturstoffe, welche aus Pflanzen, Pilzen oder u.a. aus Bakterien isoliert wurden, beinhaltet. Jetzt muss jede einzelne Substanz per Hochdurchsatz-screening an lebenden Zellen auf ihre Wirksamkeit getestet werden. Frau Enenkel versicherte, dass „diese Leistung nur durch eine automatisierte Verfahrenstechnik“ also den Einsatz von Robotern möglich sei. Diese testen ca. 300.000 Substanzen pro Tag. Andererseits setzt die Pharmaindustrie auch auf Wirkstoffe, welche chemisch modifiziert (z.B. Phenoxymethylpenicillin) oder sogar chemisch vollständig neu kreiert wurden. Zur letztgenannten Stoffgruppe gehören Wirkstoffe, welche am Computer so gestaltet wurden, dass sie perfekt in ein Enzym passen. Diese Technik ist jedoch nur dann möglich, wenn die räumliche Struktur des Enzyms bekannt ist und man demzufolge einen „Schlüssel“ anfertigen kann, der passgenau ins Enzym passt. Im Anschluss stellt sich die Frage, ob die Wirkstoffe

  1. großtechnisch produziert werden können,
  2. wasserlöslich,
  3. ausreichend stabil sind und
  4. keine toxische Wirkung zeigen.

Einige der Wirkstoffe werden nun entweder vollsynthetisch (Bsp. Acetylsalicylsäure) oder aber auch von lebenden Zellen produziert. Um eine Zelle jedoch zur Wirkstoffsynthese zu bringen, muss man ihnen die Bauanleitung (Gene) einschleusen; da die Zellen nun neue, artfremde Gene enthalten, werden sie als transgene Zellen bezeichnet. Um jederzeit auf diese transgenen Zellen zugreifen zu können, müssen Pharmakonzerne sog. Zellbanken schaffen. In diesen „heiligen Kühen der Pharmakonzerne“ werden die wertvollen Zellen in flüssigem Stickstoff konserviert.
Nachdem der Wirkstoff in größerem Umfang produziert worden ist, muss eine erneute Prüfung auf seine chemische Reinheit und Struktur, seine Farbe, die vollständige Löslichkeit sowie seine Langzeitstabilität stattfinden. Erst danach kann man die Wirksubstanz in ihrer patientenfreundlichen Darreichungsform „verkleiden“. Da jetzt aber noch Zusatzstoffe (z.B. Bindemittel, Farbstoffe, Verdickungsmittel und Süßstoffe) verwendet werden müssen, ist es unumgänglich den Wirkstoff erneuten Tests (Kriterien siehe oben) zu unterziehen.  Dieses permanente Überprüfen ist enorm wichtig; es wäre z.B. absolut unökonomisch, einen nicht geprüften Wirkstoff in den nachfolgenden langjährigen Tests zu verwenden, um dann feststellen zu müssen, dass er in einer Tablette zu unstabil wird und daher seine Wirksamkeit zu schnell verliert.
Nach dieser langwierigen Forschungsphase im Labor, beginnt die zweite - aus der Sicht des Pharmakonzerns - „wirklich heiße“ Phase: Die pharmakologisch- toxikologische Phase sowie die klinischen Testphasen I bis III, deren Schlusshürde die Marktzulassung ist.
Zuerst müssen sich die Medikamentenentwickler die Frage stellen, in welcher Konzentration der Wirkstoff verabreicht werden darf. Dazu müssen sie zeitintensive pharmakologische und toxikologische Tests an Tieren durchführen, um die Wirksamkeit und Beständigkeit des Wirkstoffs im Menschen (vgl. klinische Phasen I bis III) zu gewährleisten. Kann ein Wirkstoff (im Medikament verpackt) die vorher genannten Kriterien nicht erfüllen, muss die Forschung abgebrochen werden; das Resultat ist quasi ein pharmakologisches Millionengrab.
Besteht das Medikament diese Tests, muss es sich in der folgenden klinischen Testphase I an  gesunden Menschen behaupten, denn sie liefert wichtige Daten bezüglich der Nebenwirkungen, der Verteilung des Medikaments im Körper, dem Ausscheidungsprozess, den Nebenwirkungen mit anderen Medikamenten und u.a. der Maximalverträglichkeitsdosis. Erst nach erfolgreichem Abschluss wird das Medikament in der zweiten Phase an erkrankten Personen klinisch getestet. Auch hier stehen die Dosisfindung sowie die Nebenwirkungen im Fokus der Untersuchungen. Um die heilende Wirkung des Glaubens an die Wirksamkeit des Präparats ausschließen zu können, werden jetzt auch Placebo Tests durchgeführt.
In der letzten klinischen Testphase III werden mehrere tausend Testpersonen erneut untersucht. Eine detailliertere Beschreibung dieser Testphasen kann in diesem Bericht leider nicht erfolgen, da das Salvatorkolleg-Jahres-Heft sonst zu einem Salvatorkolleg-Jahres-Buch anschwellen würde.
Erst nach dem erfolgreichen Abschluss der dritten klinischen Testphase, kann ein Pharmakonzern eine Marktzulassung beantragen. Ob es diese erhält, steht jedoch auf einem anderen Blatt.
Der komplexe Entwicklungsprozess eines Medikaments wurde hier in wenigen Zeilen komprimiert wiedergegeben, in Wirklichkeit aber dauert er bis zur Marktreife ca. 14 Jahre und kostet die stolze Summe von ca. 1 Milliarde €. Jede rote Karte, also ein Medikamentenentwicklungs-Stopp, kostet den Konzern also viel Geld. Aus diesem Grund ist es verständlich, dass jedes Pharmaunternehmen mehrere heiße „Eisen im Feuer“ hat.

Auf unserer Welt entwickelt sich alles, so auch die Lebewesen. Obwohl Viren im eigentlichen Sinne nicht zu den Lebewesen zählen, findet auch bei ihnen eine Weiterentwicklung statt, mit der unser Immunsystem permanent Schritt halten muss. Ein Stillstand wäre fatal.
„Für Jedes Problem gibt es ein Lied. Und es gibt viele Probleme.“ Aus pharmakologischer Sicht betrachtet, ist dieses Zitat von Charles Aznavour eindeutig falsch, da es viele Krankheiten (Probleme) gibt, gegen die noch kein Kraut gewachsen oder entdeckt worden ist.
Aus diesem Grund ist es enorm wichtig, dass wir uns wissenstechnisch ebenfalls weiterentwickeln; meiner Meinung nach ist es äußerst gewinnbringend die heranwachsenden Forschergenerationen u.a. mit modernen Forschungsmethoden vertraut zu machen, um sie entsprechend der Maxime von Madeleine L´Engle zu fördern:
 
„Inspiration kommt meist bei der Arbeit, nicht vorher.“